한국BMS제약(대표이사 김진영)은 자사의 골수섬유증 치료제 ‘인레빅(Inrebic, 성분명 페드라티닙)’과 골수이형성증후군 치료제 ‘레블로질(Reblozyl, 성분명 루스파터셉트)’에 대해 각각 지난 4월 27일과 5월 9일 식품의약품안전처로부터 허가를 받았다.

인레빅은 이전에 룩소리티닙으로 치료를 받은 성인 환자의 일차성 골수섬유증, 진성적혈구증가증 후 골수섬유증, 본태성혈소판증가증 후 골수섬유증과 관련된 비장비대 또는 증상에 대한 치료제로 허가를 획득했다. 권장용량은 1일 1회 400mg로서 경구 투여한다.

조혈모세포의 JAK1 및 JAK2 단백질을 모두 저해하는 룩소리티닙과 달리, 인레빅은 JAK2에 선택적으로 작용하여 JAK-STAT 경로의 과활성을 억제한다. 

특히 기존에는 룩소리티닙 치료에 실패할 경우 2차 치료로 활용할 약제가 없어 국내에서는 치료 시 한계가 있었으나, 이번 인레빅 허가로 국내 룩소리티닙 치료 실패 환자들에 대한 2차 치료가 가능하게 됐다.

이번 허가의 기반이 된 JAKARTA-2 임상연구에서는 룩소리티닙 치료에 실패한 중등도 또는 고위험 골수섬유증 환자들을 대상으로 인레빅을 하루 400mg씩 투여해 28일씩 6주기 동안 관찰했다. 

연구 결과, 베이스라인 대비 비장 부피의 35% 이상 감소로서 임상적으로 유의한 비장반응효과를 달성한 비율은 전체 환자 중 31%였으며, 골수섬유증 증상 평가 기준 50% 이상의 증상 감소를 보인 환자의 비율은 27%였다. 

또한, 추가 분석 연구에서 무진행 생존기간(PFS, Progression-Free Survival)의 중간값은 13.3개월이었으며, 1년 및 18개월째의 전체 생존기간(OS, Overall Survival)을 달성한 비율은 은 각각 84%와 67%로 나타났다. 

JAKARTA-2의 대상 환자군이 예후가 좋지 않은 룩소리티닙 치료 실패군임을 고려하면 고무적인 결과라고 할 수 있다.

레블로질은 적혈구 생성자극제(ESA, Erythropoiesis-Stimulation Agent) 치료에 불충분한 반응을 보였거나 부적합해 적혈구 수혈이 필요한 ▲최저위험, 저위험 및 중등도 위험의 고리철적혈모구 동반 골수이형성증후군(MDS-RS, myelodysplastic syndrome with ring sideroblasts), ▲최저위험, 저위험, 중등도 위험의 고리철적혈모구와 혈소판증가증 동반 골수형성이상/골수증식종양, 골수증식종양(MPN-RS-T, myeloproliferative neoplasm with ring sideroblasts and thrombocytosis)의 성인 빈혈 환자 치료, 그리고 적혈구 수혈이 필요한 성인 베타 지중해 빈혈 환자의 치료에 대해 허가를 획득했다. 시작용량은 골수이형성증후군, 베타지중해빈혈에서 1.0mg/kg을 3주마다 1회 피하투여한다.

레블로질은 TGF-β 상과(上科: superfamily) 리간드(ligand)에 의한 스매드(Smad) 2/3 경로의 과활성화를 억제하여 적혈구 성숙을 유도하는 작용기전을 지닌다. 

레블로질 허가의 기반이 된 3상 임상 연구 MEDALIST 연구에 따르면, 위약군은 24주의 관찰기간 동안 8주 이상 연속적인 무수혈(수혈비의존)을 달성한 환자의 비율이 13%에 머문 반면, 레블로질 군에서는 38%에 달했다(P<0.001). 

같은 기간 12주 이상의 수혈비의존을 달성한 비율은 위약군과 레블로질군에서 각각 8%와 28%(P<0.001), 16주 이상의 수혈비의존의 경우 각각 4%와 19%였다(P<0.001). 48주까지 관찰기간을 연장했을 때에는 위약군에서 16주 이상의 수혈비의존을 달성한 환자군이 7%에 머문 반면 레블로질군에서는 28%으로 나타났다.

이형복 전무는 “레블로질은 MEDALIST 연구에서 수혈 의존적인 MDS-RS 환자군에서 높은 수혈 요구량 감소 효과를 보였으며, 사용 기간이 길어질수록 임상적 유용성이 높아지는 것으로 나타나 국내 환자들의 예후 개선에 기여할 것”이라며 “코로나19 팬데믹이 장기화 되면서 국내 혈액보유량이 급감한 상황에서 레블로질의 수혈 요구량 감소효과가 국내 혈액 수급에도 긍정적인 결과를 가져올 것으로 기대한다”고 전했다.

한편, 골수이형성증후군은 골수의 조혈세포에서 발생하는 악성질환 중 하나로 60세 이상 고령에서는 발생률이 급격히 증가하는 노인성 질환이다. 

골수에서 혈액세포의 형성이상과 말초혈액에서 정상 백혈구, 적혈구, 혈소판의 감소를 특징으로 한다. 

가장 흔하게 나타나는 이상은 빈혈에 의한 피로감, 전신쇠약감, 운동 능력 저하 등의 증상이며, 빈혈이 심하면 두근거림, 호흡곤란, 가슴 통증 등의 증상도 나타나며 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수도 있다. 

세부 분류별로 임상 양상과 경과가 다양하여, 약간의 빈혈만 있는 상태로 십수 년을 안정적으로 생활하는 경우도 있으나 적혈구 감소에 의한 합병증 또는 급성백혈병으로 진행하여 수개월 이내 사망하는 경우도 있다.

골수섬유증은 비정상적인 조혈모세포/전구세포의 클론 증식을 특징으로 하는 골수증식종양의 한 종류이다. 

골수섬유증는 예후가 불량한 편이며, 연령 및 환자가 속하는 위험군을 고려하여 치료를 결정하게 된다. 

2009년 IPSS 기준으로 중앙 생존기간은 저위험군 환자는 11.3년, 중간위험군-1 환자는 7.9년, 중간위험군-2 환자는 4년, 고위험군 환자는 2.3년이다. 

중간위험군-2나 고위험군 환자는 완치를 겨냥한 동종조혈모세포이식을 선택하는 것이 추천되고 있으며, 저위험군이나 중간위험군-1인 경우 증상 호전을 위한 JAK억제제 등으로 치료를 하게 된다.

김진영 대표는 “지난 3월 급성 골수성 백혈병 치료제인 오뉴렉 허가를 시작으로 올해 인레빅, 레블로질까지 승인을 받게돼 혈액암 분야에서 국내 환자들을 위한 더욱 폭넓은 치료 옵션을 제공할 수 있게 됐다”며, “앞으로도 한국BMS제약은 혁신적인 의약품을 통해 국내 환자들의 삶을 보다 건강하게 변화시키기 위해 최선을 다할 것”이라고 강조했다.